张进/段晶晶团队基于结构开发低副作用抗焦虑抑郁新药

全球精神健康危机正在加剧。根据《柳叶刀》2026年5月最新流行病学数据：2023年全球逾12亿人罹患精神障碍，每6人中便有1人深陷焦虑与抑郁的困境，而其中高达91%的患者从未获得有效治疗。自2019年以来，焦虑症与重度抑郁症患病率已分别飙升47%和24%，跃居全球疾病负担最高的两大类别。现有一线药物（如SSRIs）起效缓慢、疗效有限，且常伴随体重增加、嗜睡、性功能障碍等令患者难以耐受的副作用。如何开发一款"快、准、稳"的新型抗焦虑抑郁药物，是全球神经精神药学领域最迫切的科学命题之一。

2026年5月，南昌大学联合深圳晶蛋生物科技有限公司、中国科学院上海药物研究所、赣南医科大学在Nature Communications在线发表题为：Cryo-EM Structure of the TRPC1/5 Heteromer Enables Design of Antidepressant and Anxiolytic Drug with Reduced Side Effects的研究论文。

研究团队首次解析了TRPC1/5异源四聚体离子通道的冷冻电镜结构，分辨率高达2.8 Å，在TRPC1亚基与其相邻的TRPC5亚基间的界面发现了一个不同于TRPC5同源四聚体的药物结合口袋，并基于此结构设计出高选择性抑制剂JD03-02，在动物模型中表现出快速、持久的抗焦虑和抗抑郁效果，且不引起体重增加和过度的自主神经活动，显著优于现有非选择性TRPC4/5抑制剂。

TRPC1和TRPC5在大脑的杏仁核、海马体和下丘脑高表达，参与情绪调控和应激反应。研究表明，TRPC5敲除小鼠表现出焦虑和抑郁样行为减少，但TRPC5在特定神经元（如催产素神经元）中反而具有保护作用。这提示：非选择性抑制TRPC5可能带来疗效，但也会引发副作用，如体重增加、食欲亢进。而TRPC1/5异聚体可能是一个更精准的干预靶点，但长期缺乏结构信息，严重限制了药物研发。

TRPC1/5异聚体结构揭示新药物结合口袋

研究团队利用冷冻电镜解析了TRPC1/5高分辨率结构（2.8 Å），揭示一种显著不对称的组装模式——三个TRPC5亚基环绕着一个TRPC1亚基。TRPC1亚基贡献了独特的孔环结构以及特化的亚基间界面，塑造出不对称的离子传导通路，改变了通道的门控与离子选择性，使得异聚体与TRPC5同聚体在功能上呈现显著差异。更有趣的是，TRPC1和TRPC5亚基之间存在一个不同于TRPC5同聚体中的独特的新型药物结合口袋。

 JD03-02-1万倍选择性的高活性抑制剂

研究团队基于TRPC1/5异聚体独特的药物结合口袋，以TRPC4/5非选择性抑制剂HC-070为母核，通过引入不同长度的胺基侧链或芳香侧链，合成了一系列小分子化合物。经过功能筛选和电生理验证，最终得到化合物JD03-02。该化合物对TRPC1/5异聚体的半数抑制浓度（IC50）仅为0.2纳摩尔，相比TRPC5同聚体（IC50 = 8504 nM），其选择性高达10000倍，同时也能选择性抑制TRPC1/4异聚体通道，对TRPC3/6/7等其他TRP通道无明显抑制作用。分子对接显示，JD03-02的侧链与TRPC1的F595和TRPC5的F599形成阳离子-Π及Π-Π堆积作用，关键突变F595A使活性下降约100倍，验证了其结合模式。

 快速起效的抗焦虑抑郁效果，无肥胖和自主神经活动增加的副作用

在慢性不可预知温和应激抑郁模型（CUMS）中，单次给药（30 mg/kg）JD03-02即可显著提高小鼠的蔗糖偏好，起效速度优于氟西汀。在连续给药11-14天后，JD03-02显著减少小鼠强迫游泳不动时间，改善小鼠糖水偏好，效果与氟西汀相当或更优，表现出良好的抗抑郁效果。在mCPP诱导的小鼠焦虑模型中，高架十字迷宫、埋珠实验、旷场实验等行为学试验结果显示JD03-02剂量依赖性地缓解焦虑行为，其抗焦虑效果与地西泮相当。副作用评估：在饮食诱导肥胖小鼠中，JD03-02不影响体重和摄食量，而非选择性抑制剂HC-070显著增加体重和食欲。不仅如此，相比HC-070在有效剂量下显著引起小鼠活动亢进，JD03-02同样剂量下不影响小鼠的自主活动。这提示JD03-02避免了因抑制TPRC5同聚体而产生的代谢和运动系统的副作用。

综上，本研究首次实现了TRPC1/5异聚体高分辨率结构的解析，同时验证了靶向异聚体特异性界面药物设计策略的可行性，基于结构设计出了10000倍选择性的异聚体小分子抑制剂，为离子通道异聚体作为精神疾病精准治疗靶点提供了范式，也为下一代抗焦虑抑郁药物的开发奠定了基础。

南昌大学陈怡香博士、车通博士、成心宇博士和深圳晶蛋生物科技有限公司杨小强博士为该论文的共同第一作者；南昌大学张进教授、段晶晶教授、赣南医科大学李健教授、中国科学院上海药物研究所熊兵研究员等为共同通讯作者:南昌大学教育部实体肿瘤分子靶向医药基础研究创新中心为第一单位。