肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是临床常见的高致死性恶性肿瘤，其治疗面临代谢适应性强、易产生化疗耐药等重大挑战。代谢重编程是肿瘤细胞应对恶劣微环境的核心策略，肿瘤在快速增殖过程中产生大量氧化损伤风险的同时，又必须精准地维持氧化还原平衡，这种“踩钢丝”式的生存模式背后，隐藏着癌细胞独特的适应机制。作为磷酸戊糖途径（PPP）的“守门人”，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是提供抗氧化“弹药”NADPH和合成原料核糖-5-磷酸的关键酶。然而，在充满氧化应激的肿瘤微环境中，肝癌细胞究竟如何迅速、动态地稳住G6PD这颗“棋子”，从而在化疗等极端压力下化险为夷？ 这一直是未被解开的谜题。

近日，南昌大学教育部实体肿瘤分子靶向医药基础研究创新中心/基础医学院边学利团队在国际细胞死亡与分化领域权威期刊 《Cell Death & Differentiation》在线发表了题为 “SUMOylation-stabilized G6PD orchestrates metabolic rewiring for oxidative stress survival and chemoresistance in HCC via a PKCδ-phosphorylation trigger” 的研究论文。该研究揭示了肝癌细胞在氧化应激条件下通过磷酸化-类泛素化（SUMOylation）修饰级联反应动态调控葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），从而驱动代谢重编程、促进肿瘤生存和化疗耐药的新机制。

研究团队发现，氧化应激可激活蛋白激酶Cδ（PKCδ），后者直接磷酸化G6PD蛋白第236位苏氨酸（T236）。这一磷酸化事件在空间上阻碍了去SUMO化酶SENP1与G6PD的结合，从而“许可”G6PD第238位赖氨酸（K238）发生SUMO化修饰。这种T236磷酸化与K238 SUMO化的双重翻译后修饰通过两种方式协同调控G6PD：一方面，K238 SUMO化抑制了E3泛素连接酶TRIM21介导的G6PD泛素化-蛋白酶体降解，显著延长了G6PD的蛋白半衰期；另一方面，SUMO化促进G6PD由无活性的单体向具有催化活性的二聚体转变。功能上，被稳定化和激活的G6PD显著增强了磷酸戊糖途径的代谢通量，持续供应NADPH以维持氧化还原平衡，并提供核糖-5-磷酸用于核苷酸生物合成，从而在氧化应激条件下有力支持肝癌细胞的存活与增殖。

该研究首次系统阐明了氧化应激条件下PKCδ-G6PD-SUMO化轴在肝癌代谢重编程及化疗耐药中的功能与机制，揭示了G6PD的翻译后修饰调控作为肝癌代谢脆弱性的潜在治疗靶点。这一发现不仅为理解癌细胞如何通过代谢适应抵御氧化应激提供了新的理论框架，也为克服肝癌化疗耐药提供了潜在的联合治疗策略——通过靶向PKCδ或G6PD SUMO化修饰，有望逆转肝癌细胞的耐药性，提高现有化疗方案的疗效。

南昌大学教育部实体肿瘤分子靶向医药基础研究创新中心为第一单位及通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金、江西省“双千计划”创新领军人才项目及江西省自然科学基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01802-w